弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是一个综合征,不是一个独立的疾病,是在各种致病因素的作用下,在毛细血管,小动脉,小静脉内广泛纤维蛋白沉积和血小板聚集,形成广泛的微血栓,导致循环功能和其他内脏功能障碍,消耗性凝血病,继发性纤维蛋白溶解,产生休克,出血,栓塞,溶血等临床表现.过去曾称为低纤维蛋白原血症(defibrination),消耗性凝血病(comsumptive coagulopathy),最近有人认为以消耗性血栓出血性疾病(comsumptive thrombohemorrhagic disordors)为妥,但最常用的仍为弥散性血管内凝血.
    本组疾病病因繁多,临床表现不一,但对其主要环节有如下要点:①发病速度:可分急性或慢性;②病情程度:可自轻度至重度;③病变部位:可分局部或全身,血管内或血管外;④病理生理:可是凝血障碍和/或纤溶亢进,也可因血小板减少和/或凝血因子减少.一，病因
    诱发本综合征的常见疾病,据北京,上海,武汉及福建4组250例DIC的统计,感染性疾病占44.6%,急性白血病为13.8%,产科意外13.4%,肝病7.7%,手术和创伤7.4%,恶性肿瘤6.9%,其他6.2%.
    1,感染性疾病:革兰阴性菌感染(暴发性流行性脑脊髓膜炎,败血症),革兰阳性菌感染(严重肺炎球菌),病毒(甲型流感病毒,弥漫性单纯疱疹,流行性出血热)和原虫感染(恶性疟疾).
    2,病理产科:胎盘早剥,羊水拴塞,死胎滞留,感染性流产,妊娠中毒症,高渗盐水引产.
    3,儿科: 新生儿 (胎盘早剥新生儿,宫内新生儿感染),暴发性紫癜.
    4,,恶性肿瘤:各种转移癌(如前列腺,肺,胃,肠,胰腺,乳腺等).白血病(早幼粒细胞性白血病,急性或慢性白血病)
    5,肝病:肝硬化,急性坏死性肝炎.
    6,手术:术后并发症,前列腺术后,体外循环
    7,严重组织创伤:脑组织损伤,大创伤(不可逆休克),热卒中,广泛烧伤.
8,其他:急性血管内溶血,急性全身性血管炎,心脏骤停,蛇咬伤.二，发病机制
    在这些疾病中有诱发血管内凝血的因素,而发生DIC.①促凝物质,如腺瘤的粘液素肿瘤提取物,蛇毒,损伤的脑组织,病理产科的子宫内容物术后的前列腺组织,早幼粒细胞颗粒及白细胞的白芥素Ⅰ等;②血管内皮细胞损伤,如各种血管炎(急性过敏性或免疫性疾病,斑疹伤寒,流行性出血热),各种原因引起的内皮细胞损伤(如缺氧,休克).③内毒素,可损伤血管内皮细胞;可激活因子Ⅻ,启动内源性凝血过程;可促使血小板聚合;可使白细胞生成和释放组织凝血活酶.内毒素是诱发DIC的一个重要原因.
    发生血管内凝血后,产生一系列不良后果:①微循环形成纤维蛋白血栓,导致组织缺血性坏死,如肾皮质坏死,可见于胎盘早剥,暴发性紫癜;②凝血因子减少和血小板减少;③纤维蛋白溶解亢进,因一旦纤维蛋白沉着小血管,血管内皮细胞释放致活因子,激活纤溶系统,使纤维蛋白降解,形成纤维蛋白降解产物(Fibrin degradation produce,FDP),FDP具有抗凝作用,能使因子Ⅴ,Ⅷ失活,所以血液中出现FDP,说明纤维蛋白在血管中沉着,说明发生血管内凝血。三，临床类型及分期.
    根据血管内凝血发病快慢和病程长短,可分为3型.:
    1,急性型  其特点为,①突发性起病,一般持续数小时或数天;②病情凶险,可呈暴发型;③出血倾向严重;④常伴有休克;⑤常见于暴发型流脑,流行型出血热,病理产科,败血症等.
    2,亚急性型  其特点为:①急性起病,在数天或数周内发病,②进展较缓慢,常见于恶性疾病,如急性白血病(特别是早幼粒细胞性白血病),肿瘤转移,死胎滞留及局部血栓形成.
    3,慢性型  临床上少见.①起病缓慢,②病程可达数月或数年;③高凝期明显,出血不重,可仅有淤点或淤斑,
    根据血液凝固性,出血和纤溶,DIC可分3期:
    1,高凝血期  仅在抽血时凝固性增高,多见慢性型,也可见于亚急性型,急性型不明显.
    2,消耗性低凝血期  由于血浆凝血因子和血小板大量被消耗,血液凝固性降低,出血症状明显.
    3,继发性纤溶期  由于血管内凝血,纤溶系统被激活,,造成继发性纤维蛋白溶解,出血症状更明显.

四，临床表现
    急性型DIC，起病急骤，发展迅速.可有如下临床表现:
    一、出血  出血是由于在血管内凝血过程中消耗大量凝血因子和血小板，如并有纤维蛋白溶解则更为明显，皮肤粘膜出血为最常见，有出血点、淤斑、大片瘀血，甚至血肿；伤口及穿刺部位渗血，是DIC出血的特点。严重者可有胃肠道出血、血尿，甚至脑出血。败血症病人，特别是流行性脑脊髓膜炎，可呈暴发性紫癜或Waterhouse-Friederichsen综合征（生命器官出血性坏死，如肾上腺）。早期高凝状态可无出血，仅表现为抽出或流出血液迅速凝固，此期极短，临床上难以发现；但在抢救危重病人时常遇到输液不畅，可能部分与高凝状态有关。
    二、微血栓  DIC使小动脉、毛细血管及小静脉广泛形成纤维蛋白和/或血小板血栓，使微循环受阻，器官灌注不良，甚至缺血、梗塞、坏死。各器官均可受累：皮肤可见出血性淤斑，界限分明，但不规则，病变和小动脉皮肤分布区一致。如较大血管闭塞可呈出血性水疱，并可融合，经治可消失。暴发性紫癜可有指（趾）坏疽；肾脏受累主要在输入动脉或毛细血管，但尿液中难以发现，可能是纤溶之故，表现为血尿、少尿或无尿，此因肾皮质坏死，如肾小管坏死则更为严重；大脑受累呈意识障碍、抽搐、昏迷，不同于大血管闭塞所致的局灶体征；肺功能受累主要因间质出血，酷似ARDS，肺部病变不如皮肤、肾和大脑受累常见，但多数病人可有一定程度低氧血症；胃肠道受累因胃和十二指肠粘膜下坏死，发生浅表溃疡，导致上消化道出血；肾上腺皮质可有出血性坏死；其他器官微血栓形成常无明显临床表现。在内脏器官中，肾脏受累最常见，故观察尿量可作为监测内脏受损的依据。
    三、溶血  由于纤维蛋白以松散的丝状触突沉着于小血管内，当血流通过时红细胞受损发生微血管病性溶血，可见破碎红细胞，一般黄疸轻微，早期不易觉察。如发生急性血管内溶血，可有血红蛋白血症及血红蛋白尿。五，实验室检查
    本症起病急骤、复杂，不能凭单项检查而要做多项检查方能确诊。
一、实验室检查方法选择
（一）血小板数量  血小板直接计数，血片观察血小板数，出血时间；
（二）凝血因子水平  血浆凝血酶原时间、部分凝血活酶时间,凝血酶时间及纤维蛋白定量；
（三）纤维蛋白溶解  血块溶解时间、优球蛋白溶解时间,FDP检查（3P和乙醇胶试验）。
（四）纤维蛋白在微循环中沉积程度  尿量、尿素氮；观察红细胞形态及碎片。
二、各种检查的临床意义
（一）血小板计数  正常值为100－300×109/L。低于100×109/L为异常，但要和血小板减少的其他原因鉴别。
（二）凝血时间  试管法正常为4－8分钟。此法虽然很不敏感，但方法简单，如结果异常则有意义，完全不凝固则提示纤维蛋白原极低或肝素过量，常用来监测肝素治疗。同时可观察血块收缩，正常情况下1小时血块完全收缩，和管壁脱离，形成表面光滑、有一定韧度的团块或条块，约占原容积的50％。在DIC时血凝块小，表面凹凸不平。如有纤溶状态则可再溶解，有时随凝随溶。但要注意，有时收缩良好的小血凝块埋在红细胞中，误认不完全溶解，应注意观察。
（三）血浆凝血酶原时间  此为外源性凝血系统过筛试验，若结果延长说明参与此过程的凝血因子（纤维蛋白原、凝血酶原、因子VII、V及X）减少，或抗凝血酶III（ATIII）增多，但不能肯定哪一个或几个凝血因子异常。其阳性率为87. 7%~93.2%，列为常规检查方法，动态监测更有意义，比正常对照大于3秒为异常。肝病及某些出血性疾病亦延长。
（四）白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）  间接反应内源性第一阶段凝血因子减少，对DIC检查不比凝血酶原时间测定优越，超过正常对照10秒为异常。
（五）血浆纤维蛋白定量  列为常规检查，诊断意义较大，方法简单、准确、可定量，低于1.5g/L有诊断意义。但判断结果时要注意基础水平，老年人、孕妇、感染及肿瘤均可增高，故1次正常不能排除，要动态观察。
（六）凝血酶时间  其结果大于正常对照3秒，说明纤维蛋白原减少或FDP增多，如为后者加正常血浆可纠正。
（七）副凝试验  包括3P试验和乙醇胶试验，是检测FDP的过筛试验，简易快速，但只能检测大的FDP碎片（如x碎片），故晚期DIC为阴性。
（八）FDP免疫学检查  由于FDP仍具有纤维蛋白原某些抗原决定簇，故和抗纤维蛋白原血清可发生特异性抗原抗体反应。此方法敏感性高，特异性强，且可定量。方法有多种，以胶乳凝集试验最简便快速。正常值：FDP<10mg/L，若FDP>20mg/L，则有诊断意义。D-二聚体>2000
（九）优球蛋白溶解时间  此法检测纤溶活力，若对凝块溶解小于90分钟，则有意义，说明纤溶亢进。操作费时，对鉴别原发性纤溶有意义。
（十）抗凝血酶III  ATIII是一种多功能丝氨酸酶抑制剂，除抑制凝血酶外，尚抑制因子Xa、VIIa、XIa及XIIa。ATIII在凝血过程中被消耗，早期则有下降，晚期更明显。它和肝素作用有关，可指导肝素治疗。
（十一）红细胞形态  血片中可见损伤红细胞呈盔甲形、三角形、棘形及小球形红细胞，亦有红细胞碎片。破碎红细胞>2％有诊断意义。
（十二）其他  因子VIII：C、 VIIIR：Ag、β－血小板球蛋白（β－TG）、纤维蛋白原肽A、肽B、纤溶酶原测定等，均有助诊断。六，诊断及鉴别诊断
    本症的诊断依据是:
    1,存在基础疾病和诱因，及有广泛性出血和组织器官有缺血性损伤；
    2,实验室检查  3项以上异常可确诊.① 血小板数明显减少或进行性减少；② 凝血酶原时间延长或进行性变化；③ 纤维蛋白原<1.5g/L; ④ 3P试验阳性或血清FDP>20mg/L；⑤破碎红细胞>2％以上。
    本症应与以下疾病鉴别诊断
    1重症肝病  因有多发性出血、黄疸、意识障碍、肾功能衰竭、血小板和纤维蛋白原下降，凝血酶原时间延长，易与DIC混淆。但肝病无血栓表现，3P试验阴性，FDP和优球蛋白溶解时间正常。
    2,血栓性血小板减少性紫癜  本病是在毛细血管广泛形成微血栓：具有微血管病性溶血、血小板减少性紫癜、肾脏及神经系统损害，极似DIC。但本病具有特征性透明血栓，血栓中无红、白细胞，不涉及消耗性凝血，故凝血酶原时间及纤维蛋白原一般正常，有时亦可异常，病理活检可以确诊。
    3,原发性纤溶亢进  本病极罕见。链激酶和尿激酶治疗是典型实例。本病和DIC极难鉴别，因为 ① 两者可由同一病因同时诱发；② 两者均有纤溶特点：出血，FDP升高。两者区别主要是纤溶部位，DIC继发纤溶是对血栓形成生理性反应，典型部位局限于微循环；原发纤溶是在大血管，内皮细胞释放致活因子。七，治疗原则
    首先积极终止可逆性病因，同时有效地进行全身支持治疗（补充血管容量，纠正休克、酸中毒、低氧血症、水电解质及酸碱失衡）。要通晓各项治疗措施的利弊，肝素抗凝治疗利于终止凝血，但促进出血；代替疗法利于止血，但加重血栓，加重器官损伤。有人认为如不有效控制病因，单纯给代替治疗，如同火上浇油；纤溶是一种生理反应，改善器官缺血，用纤溶抑制剂可以止血，但抑制正常生理反应，可能促使血栓形成。
    具体治疗方法
    一,原发病治疗  对病理产科及时终止分娩，清除子宫内容物；对严重感染选择有效抗生素治疗；对肿瘤和白血病要及时进行化疗。
    二,代替疗法  补充凝血因子和血小板。①.新鲜冷冻血浆  除含有凝血因子外，还有抗纤溶酶，如α2--抗纤溶酶和α2--巨球蛋白，亦有抗凝血酶III。 ②.冷沉淀剂  每袋约含因子VIII 80－100u，纤维蛋白原300mg。本制剂未对病毒进行灭活,目前已不生产.③.血小板悬液  使用指征是有颅内出血先兆者,如头痛及血小板低（<20×109/L），并有粘膜出血（鼻、牙龈出血等）.④.纤维蛋白原制剂  每1克纤维蛋白原制剂可升高血浆纤维蛋白浓度0.25g/L，一般用2～4g/次，因半衰期4天；故每隔4天，重复使用，但有时用1次则可。
    三,肝素治疗在60～70年代早期，推荐使用肝素。但近来成为争论的问题。不过对早期高凝状态、暴发性紫癜及经大量代替治疗无效者，均主张使用肝素。
   1.剂量  各种报告不一，可能是病因、病情、病程及临床经验差异。可有微量10~15mg/d;小剂量50~100mg/d,中剂量121~120mg/d,大剂量>300mg/d,超大剂量>500mg/d..如下几种方案供临床参考：
   (1)小剂量肝素加代替治疗  首剂30～40u/kg，维持剂量10～15u/h。可防止纤维蛋白原下降、凝血时间延长及出血加重。以给新鲜冷冻血浆为宜，以补充抗凝血酶III及抗纤溶酶。
   (2)小剂量肝素加抗凝血酶III  两者剂量第一日为1000u，第2、3日为500u。
   (3)经代替治疗后，纤维蛋白原仍<0.5g/L、说明DIC病理过程仍继续进行，可给肝素10～15u/kg/h。
   (4)流行性脑脊髓膜炎首剂0.5mg/d,10%葡萄糖20静推,以后每4~6小时静点1次,一般2~3次即见效;肝病或流行性出血热50~100mg/d;暴发性紫癜  首剂5000～10000u，维持量1000u/h,用药后应给新鲜全血,血浆或凝血酶原复合物.
   2.疗效判断   除观察临床表现外，可监测纤维蛋白原水平、凝血酶时间，如治疗有效，一般以24小时恢复正常。血小板数回升较慢，要数日或数十日才能恢复正常。FDP恢复亦较迟缓。
   3.监测指征  维持凝血时间（试管法）或KPTT为正常2倍。如过量，用鱼精蛋白每1mg中和1mg肝素。每日查尿镜检、大便潜血，观察皮肤粘膜及气管分泌物有无出血。
   4.ATIII作用  肝素是抗凝血酶III催化剂，若ATIII<50%，肝素不能充分发挥作用。但有人认为对此尚无肯定意见。
   5.慎重或禁用  蛇毒所致DIC，原有出血性疾病，近期有消化道出血或咯血，高血压（舒张压>110mmHg），5日内手术者。
  四,抗纤溶抑制治疗  它是抑制纤溶酶原致活因子，从而抑制纤溶过程。
  1.6－氨基己酸  首剂4～6g加入生理盐水或5％葡萄糖液100ml中，15～30分钟内滴入；因排泄迅速，需用维持量1g/h。
  2.对羧基苄胺（止血芳酸）200～500mg/次，1～2次/日，静注。
  3.抑肽酶  具有抗纤溶和抗因子Xa作用，适用于DIC中、晚期，8～10万u/d，分2～3次，静滴。
五,其他  低分子右旋糖酐、丹参注射液、维生素K等可酌情使用。
本病预后  主要取决于原发病能否根除，但对DIC的有效治疗可稳定病情，停止恶化，为原发病治疗赢得时间。
                                                          (楼滨城)

附录:
1987年首届中华血液学会全国血栓与止血学术会议,对DIC的诊断标准(修正案)如下:
一,存在易于引起DIC的基础疾病.
二,有下列2项以上临床表现:
1,多发性出血性倾向.
2,不易以原发病解释的微循环衰竭或休克.
3,多发性微血管的症状和体征,如皮肤,皮下粘膜栓塞,坏死及早期出现的肾,胆,肝等脏器功能不全.
4,抗凝治疗有效.
三,实验室检查有以下3项以上异常:
1,血小板低于100×109/L(10万/mm3)或呈进行性下降{肝病DIC低于50×109/L(5万/mm3)}.
2,纤维蛋白原低于1.5g/L或进行性下降,或高于4.0g/L(肝病DIC低于1.0g/L).
3,3P试验阳性或FDP高于20mg/L(肝病DIC高于60mg/L).
4,凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化,或APTT缩短或延长10s以上.
5,优球蛋白溶解时间缩短,或纤溶酶原减低'
6,疑难,特殊应有下列1项以上实验异常:因子Ⅷ:C降低,vwF:Ag升高,Ⅷ:C/vwF:Ag比值降低;AT-Ⅲ含量及活性减低,血浆Β-TG或TXΒ2升高,血浆纤维蛋白肽A(FPA)升高或纤维蛋白原或纤维蛋白原转换率增速,血栓试验阳性.