肾上腺素与血管加压素在心肺复苏中的评价

张维   沈洪
原著观点：心肺复苏中肾上腺素当为首选药物
2000年8月15日，美国心脏协会（AHA）在《Circulation》杂志上颁布了新的国际心肺复苏与心血管急救指南2000，新指南在关于心脏停搏中应用升血压药物上，对肾上腺素在心肺复苏中的作用未做大改动，但强调了血管加压素的可能作用与希望。肾上腺素应用于心脏停搏的患者，主要因该药具有α-肾上腺素能受体激动剂的特性。其肾上腺素能样作用在心肺复苏时可以增加心肌和脑的供血。①关于肾上腺素的使用剂量。一系列动物实验研究显示，肾上腺素发挥最佳效应的范围为0.045-0.20mg/kg。新指南沿用1992年指南的建议：首次剂量静推1mg，如无效可增大剂量，可逐渐增加剂量（1、3、5mg），或根据体重增加剂量（0.1mg/kg），或直接使用中等剂量（每次5mg）。有研究表明，较大剂量的肾上腺素（0.07-0.20mg/kg）能够改善血流动力学，增加心脏停搏患者的冠脉灌注压，改善自主循环的恢复率，但同样也可能导致复苏后心脏功能不全，因此，不推荐首剂大剂量应用肾上腺素。②给药方式。常规方法为静脉推注，每3-5分钟重复1次；气管内给药吸收作用良好，但适当给药剂量尚不清楚；心内注射因危险性较大，不推荐常规使用；有时可能需要持续静脉滴注，剂量与标准静脉推注法相似（可以将1mg肾上腺素加入250ml生理盐水中，滴速1-4μg/min）。③不利因素。主要是其β肾上腺素能样作用，可增加心肌做功，产生室性心律失常、减少心内膜下的血供及复苏后心功能不全等。这些也引起了人们对该药是否有利于心肺复苏产生争议。
血管加压素是一种抗利尿激素。当给药剂量大到一定程度时，它将作为一种非肾上腺素能样的周围血管收缩药，是通过直接刺激平滑肌V1受体而发挥作用，并可引起周围皮肤、骨骼肌、小肠和脂肪血管的强烈收缩，而对冠脉血管和肾血管床的收缩作用则相对较轻，对脑血管尚有扩张作用。因该药没有β-肾上腺素能样活性，故在CPR中应用时不会引起骨骼肌血管舒张，也不会导致心肌耗氧量增加。研究表明，血管加压素和肾上腺素对CPR的治疗都可以产生较好的疗效，二者在心脏停搏短时间内的治疗效果相似，而如果心脏停搏时间较长，则较前者疗效好（这是因为酸血症时肾上腺素样缩血管药物作用迟钝，而血管加压素作用不受影响）。因此，血管加压素是一种有效的血管收缩药，可以用来治疗伴有顽固性休克的室颤患者，可作为除肾上腺素外的另一种备选药物。指南2000建议40单位的血管加压素与1mg肾上腺素的作用相当。然而，由于目前尚缺乏足够的资料，特别是临床方面的试验依据来说明血管加压素确实比肾上腺素优越，另外对该药的安全性也缺乏足够的评价，因此，指南2000尚未明确将其推荐为肾上腺素的替代药。
选自：国际心肺复苏与心血管急救指南  2000Circulation 2000;102 (Suppl)
观点评论：血管加压素在心肺复苏中的作用
Wenzel V, Lindner KH医生：（奥地利Leopold-Franzens大学麻醉与重症监护医学部）
心肺复苏患者血中内源性精氨酸血管加压素（以后简称血管加压素）浓度升高；且复苏成功者的浓度较死亡者显著升高。这表明，机体在紧急状态下（如心脏停搏）能够释放血管加压素，作为辅助肾上腺素的升血压激素以保持内环境稳定。由此，血管加压素对心肺复苏的影响较以往变得更为重要，在一系列研究对其在改善心肺复苏中的作用进行了评价。
1．实验研究  在室颤动物模型中，用不同剂量的血管加压素与最佳的大剂量肾上腺素（200μg/kg）行比较研究发现，0.8U/kg的血管加压素是增加重要脏器血流的最佳药物；同时，血管加压素在改善脑的供氧及减慢室颤的平均节律方面更为突出。不仅如此，停药后，血管加压素对重要脏器血流产生影响的持续时间也较肾上腺素更长。更为重要的是，多数用血管加压素治疗的动物复苏后，恢复自主循环较少出现心动过速。
此前，美国心脏协会（AHA）及欧洲复苏委员会（ERC）仍然推荐在高级生命支持（ACLS）中重复应用肾上腺素（尽管尚未证实CPR中重复给予肾上腺素是否有效，或如此应用是否会导致儿茶酚胺中毒）。将重复使用血管加压素与重复使用肾上腺素做一对比发现，冠脉灌注压仅在前3次应用肾上腺素时增加，而在每次应用血管加压素时均可增加；进而所有应用血管加压素的动物均存活，而应用肾上腺素组出现死亡。在复苏后的早期，血管加压素治疗组产生了较高的动脉血压和较低心排指数。
猪心模型上，血管加压素组产生了可逆性的心功能抑制作用（肾上腺素组没有发现），然而，它所造成的所有心血管损害都是可逆性的，且不很严重。在给药过程中及之后，血管加压素使肾脏及脾脏血流减少的程度较肾上腺素明显，而对胰腺、肠管及肝脏血流的影响二者相同。在长时间复苏（22分钟）的ACLS模型中，所有接受血管加压素治疗的动物（猪）都恢复了心脏自主节律，而所有接受肾上腺素治疗及盐水对照的动物都发生死亡。恢复自主循环24小时后，在所有动物中所出现的唯一神经系统障碍为步态不稳，且3天后症状消失。磁共振成像没有发现皮层及皮层下水肿、实质内出血、缺血性脑损害及脑梗塞，这说明应用血管加压素治疗的心脏停搏的动物可以完全恢复，无论是在解剖上，还是生理上。
2．临床研究  心脏停搏的患者经常规措施（包括胸部按压、呼吸支持、除颤及使用肾上腺素）无效，而应用血管加压素则可使动脉血压升高及自主循环恢复。一项针对院前室颤患者的小型（n= 40）前瞻性随机调查试验中，应用血管加压素与肾上腺素进行比较，前者绝大多数患者复苏成功，且生存了24小时。这项研究不是按照生存分析设计的，尽管样本数很少，但却有微弱的趋势显示血管加压素组出院率升高（p=0.16）。在一项较大的（n=200）针对住院患者的试验中，无论在血管加压素组，还是肾上腺素组，存活率均相等，这说明有可能在发病到治疗的反应时间较短时，两药的功效相等。另一项临床研究中，在10名经过近45分钟ACLS而未能复苏的患者中，有4人对血管加压素有反应，并且冠脉灌注压平均升高28mmHg。这项结果是很惊人的，因为经过这么长时间的CPR处理而未能成功复苏时，无论再用什么药物都已不太可能使动脉血压升高了。在这项试验中，血管加压素使冠脉灌注压升高而使血浆肾上腺素水平降低，这与动物实验的结果一致。原因可能是血管加压素使气管灌注升高，使位于大动脉的压力感受器受到刺激，进而减少内源性儿茶酚胺的释放。当然，这些推测还没有明确依据，尚需进一步的证明。
最近，一项针对院前心脏停搏的更大型的临床试验将在德国、奥地利和瑞士展开，它将对血管加压素及肾上腺素的作用将进一步比较。
3．血管加压素在CPR中的未来  大量的基础与临床试验证明，血管加压素是一个大有希望的药物，然而，进一步的证明还有赖于前瞻性的随机对照临床试验。另外，一个极其复杂但却迫切需要关注的领域是儿科CPR中的用药。由于缺乏随机对照临床试验依据，过去对儿科CPR的用药方法往往是基于成人的CPR指南，或基于动物试验。在一项窒息导致心脏停搏的幼年猪的CPR模型研究中发现，联合应用血管加压素和肾上腺素比单独应用任何一种药物的效果都要好，这一试验结果为研究CPR用药开拓了一个新的思路，而不应局限于过去的仅仅应用单一药物或单一剂量的做法。
CPR指南所推荐使用的用药方法，没有考虑到造成心脏停搏的原因及缺血的程度，为此，我们有必要去探求一个最佳的用药方式及剂量，包括联合用药；另外，升血压药在复苏初期虽然能够改善血供，但却不一定在复苏后期保证存活率，一个理想的升血压的药物应该是这样：在CPR时能够明显增加心肌及脑的血供，而在复苏后作用则能够快速地被消除。
总之，血管加压素是人体内除肾上腺素之外的另一种在紧急状态下调节血压的激素，虽尚不清楚它的作用机制是否与肾上腺素相同，是否它与肾上腺素分别在某些特定的条件下发挥其独到之处，但我们相信，如果把这些机制弄清楚，将有更多人的生命可得到挽救。
Stiell IG.等医生：（加拿大渥太华大学医学院急诊科）
无论在医院，还是院前，心脏停搏患者的成活率都很低。对院前心脏停搏患者的一系列研究表明，经血管加压素治疗后，其结果比经肾上腺素治疗的要好。我们对加拿大3家教学医院的急诊室、CCU及普通病房的患者进行一个三盲随机对照试验。给那些心脏停搏且需要药物治疗的成年患者静脉注射首剂为40U的血管加压素或1mg的肾上腺素，对于那些试验干预措施无效果的患者，则给予肾上腺素急救。主要的观察指标（变量）为“存活并出院”、“存活24小时”及“神经功能恢复”。试验前将患者按照“心肌缺血或梗死”、“初发心律失常类型”及“年龄”分为几个亚群组。
104名患者接受血管加压素治疗，96名接受肾上腺素治疗，两种药存活率在“存活并出院”组（分别为12%（12）对14%（14），p=0.67，绝对存活率增值的95%可信区间：-11.8%～7.8%）及“存活24小时”组（分别为39%（40）对35%（34），p=0.66，绝对存活率增值的95%可信区间：-10.9%～17.0%）没有区别。存活者的“简易智力状态检查评分（mini-mental state examination scores）”及“大脑性能检查评分(cerebral performance category scores)”的平均分数十分接近。
由此可见，无论短期存活率还是长期存活率，血管加压素都没有表现出优势之处；而且，既使在某些临床上有重要意义的亚群组内比较，血管加压素并未得到期更好的结果。诚然，所研究的样本数还比较少，在试验结果的评判上也有很大出入，研究结果还不足以否定血管加压素在临床上可能存在的益处；但是，我们没能发现有血管加压素作用较好的任何趋势，由此我们考虑即使这种益处存在，其程度也非常小。
关于血管加压素在心肺复苏中作用的基础与临床试验已经做了很多，在我们的研究之前，只有一项随机对照试验是关于该药在人心脏停搏中所起作用的评估，而且这也是针对院前患者的研究。Lindner和他的同事们对40例院前心脏停搏，且经3次抗休克治疗后无效的患者，分别给予40U血管加压素和1mg肾上腺素进行比较。在血管加压素组，有更多患者存活至入院（70%:35%，p<0.05），有较多的患者存活超过24小时（60%:20%，p<0.05），而且有趋势表明有较多的患者存活至出院（40%:15%，p=0.08）。血管加压素组没有发现不良反应。然而，这项试验研究由于患者例数太少，不足以说明血管加压素对长期存活率的作用。我们的住院患者研究与Lindner等院前患者研究相比，尽管在用药原则及干预方式上一致，但结果却大相径庭。显然，在我们的试验中，从发病到救治的反应时间要比Lindner等人的快得多；另外，我们所选择的患者中，有相当人合并有多种慢性疾病，只有1/3的心脏停搏是明确由心肌缺血或心梗所致，只有1/5的患者存在室颤或心动过速。当然，也可能血管加压素在住院及院前患者中的意义不同。我们试验中的样本数为200，这已经有一定的力度来评估长期存活率的情况。
尽管我们的试验结果令人失望，但却是毋庸置疑的。该试验研究我们严格地应用了三盲及对照设计，样本中包含了住院患者中各种典型的心脏停搏类型，所选择的医院是3所大型的三级保健医院。我们连血管加压素优越性的一点点趋势都没有发现，甚至是在纯粹由心肌缺血或心梗所致的心脏停搏的亚群组中也是如此。我们并不同意美国心脏协会推出用血管加压素替代肾上腺素的方法， ACLS指南被广泛应用，并且将对成千上万院内或院前心脏停搏患者的处置产生影响。我们认为，除非有更大型的临床试验证明血管加压素能提高长期存活率，否则它不能被推荐使用。
点评观点：复苏药规范应用与深入探讨可相得益彰
    沈洪医生：（解放军总医院医院急诊科）
升压药在心脏停搏患者复苏中的作用是显而易见的，其保持心脑血管灌注压与电除颤一直被认为是ACLS中的首要原则，探求最佳的升压药及适当剂量则促使开展大量基础与临床研究。新近血管加压素在心肺复苏中的作用引起人们的密切关注，大量动物实验证明，该药在血流动力学及短期成活率方面较肾上腺素有更好的效果。1997年，Lindner等发表了40例院前心脏停搏患者应用血管加压素的前瞻性随机对照临床试验结果，即应用血管加压素短期可使成活率明显高于肾上腺素。但由于试验样本数太少，这个惊人的试验结果未能获得统计学有意义的结果。另一至今最大规模的前瞻性随机对照临床试验观察了200名心脏停搏的住院患者，发现血管加压素组与肾上腺素组的存活率没有明显区别，在各个亚群组中也是如此。由于所入选样本有较大的个体差异，在亚群组中分析，如按年龄分组，在70岁及以下的患者中，应用肾上腺素后存活出院的患者数要比应用血管加压素组高出1倍；而在70岁以上的患者中，应用血管加压素后存活出院的患者数要比应用肾上腺素组高出1倍。尽管以上2个研究有很大分歧，但是影响成活率最主要因素仍是患者从发病到救治时间，在住院患者中，有近3倍的人能够得到较早的BLS，其获得ACLS的时间也至少可提前3分钟。复苏中早期提供BLS和ACLS的时间起着更关键的作用。
美国心脏协会及国际复苏联合会（ILCOR）曾根据现有的研究结果，建议可在下列情况下用血管加压素替代肾上腺素的升压作用：①成人休克/顽固性室颤；②心脏停搏。如果要提出一个有关心脏停搏用药的Ⅱb级的治疗建议，则必须有“适当”或“有效”的临床证据。而人类使用血管加压素的依据有限，对于每个医生来说，在决定使用血管加压素前要考虑该药的益处与风险，关于肾上腺素应用无效的情况下，使用血管加压素的建议是慎重的。相信今后随着更多的临床血管加压素试验结果相继出现，会得到更具指导意义的应用建议。