急性镇静、催眠及精神抑制药中毒

     本章要点
1,本类药物单纯某种药物过量一般预后较好，但如极大量或混合中毒或有基础疾病，则病情危重。
2,抢救关键是呼吸支持，当PaO2<50mmHg时, 应给机械通气；对低血压或休克，应用α-肾上腺能激动剂，适当浓度的多巴胺或去甲肾上腺素。
3,积极防止肺部感染。

　　1903年巴比妥盐类（barbiturates）问世以来，一直为主要的镇静催眠药（sedative-hypnotics）。但近20年来被更安全的苯二氮卓类药（benzodiazepines)所取代，美国FDA已正式批准15种药物，为目前最常见的中毒药物；抗精神病药过量有时可见；巴比妥盐类过量罕见，但抑制作用强，应予以重视。
一，药物种类及药代动力学
（一）苯二氮卓类(benzodiazepines)
    长效类(半衰期>30hr)  地西泮（diazepam，安定），氟西泮（flurazepam,氟安定），氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）
    中效类（半衰期6-30hr）  阿普唑仑（alprazolam,佳静安定），艾司唑仑(estazolam舒乐安定)，奥沙西泮（oxazepam，去甲羟基安定，舒宁），替马西泮（temazepam，羟基安定），氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)，劳拉西泮(lorazepam)
　　短效类（半衰期<6hr）  咪哒安定(midazolam)，三唑仑（trizolam，三唑苯二氮卓），普拉安定(prazepam)，克罗西培（chorazepate）
    此类药口服吸收的血浆峰浓度时间不等，约为0.5-8h，安定与氟安定最快，甲羟安定和羟基安定最慢；蛋白结合率一般很高，如安定为99%，而氟安定为10%；一般脂溶性很高，很快贮存于脂肪组织和肌肉；表观分布容积都很大，为1L/kg。在肝脏代谢较快，许多代谢产物仍有BDZ活性，如去甲基安定和去甲羟安定，而进一步代谢转化比母体更慢，如去甲基安定的排出半衰期长达100h；安定、硝基安定和普鲁安定存在肝肠循环，口服安定8-12h后血药浓度可再次出现高峰。
（二）巴比妥盐类（barbiturates）
    长效类  如barbital、苯巴比妥（phenobarbital,鲁米那luminal）
    中效类  如戊巴比妥(pentobarbital)、异戊巴比妥（amobarbital，阿米妥amytal）
短效类  司可巴比妥（secobarbital,速可眠seconal）、硫喷妥（thiopental,戊硫巴比妥钠）
    长效巴比妥如苯巴比妥口服剂量80%被吸收，分布容积为0.8L/kg,50%与蛋白结合。在肝脏代谢后，约25%苯巴比妥以原药从肾脏排出，排泄半衰期约0.3~37h。儿童的排出半衰期比成人高0.5倍，婴儿为成人的2～5倍。老年人和肝病排出半衰期延长，易透过胎盘，进入胎儿。易进入乳腺。
（三）精神抑制药（neuroleptics）
    1,吩塞嗪类(phenothiazines)：:①脂肪类(aliphatic)：氯丙嗪(chlorpromazine)，异丙嗪(promethasine)；②哌啶类piperidine)：美索哒嗪(mesoridazine)，硫利哒嗪(thioridazine)；③哌嗪类(piperazine) 奋乃静(perbenazine),甲哌氯丙嗪(prochlorperzine)。
   2,丁酰苯类(butyrophenones)：  氟哌啶醇（haloperidol）,氟哌利多(droperidol)
    3,二苯氧氮平类dibenzodiazepines)：氯氮平(loxapine)
    4,苯甲酰胺类(benzamides)：舒必利（sulpriride）
5,硫杂蒽类(thioxanthenes)：替沃塞吨（thiothixene，泰尔登）
    氟哌定醇可作为此类药物的代表，单剂量的口服生物利用度为60%，口服后血浆药浓度峰值为2～6小时，肌注为10～20分钟。吸收后90%药物和血浆蛋白结合。表观分布容积为18～30L/kg。在肝脏代谢，有一定程度的肝肠循环。半衰期为14～91小时。过量服用后，上述药物动力学可能有改变，因有胃排空延迟，同服其他药物及病人情况差等因素影响。其他药物如氯丙嗪与此类似。
二，药理及毒性作用
　　（一）苯二氮卓类（benzodiazepines,BDZ）的作用是通过受体介导，有中枢型受体和周围型受体。主要临床表现是中枢型受体的作用，其分布在皮层，其次在边缘系统和中脑，少数在脑干和延髓。在神经细胞表面有一个蛋白复合体，由BDZ受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体和氯离子通道组成。GABA是一种神经传递的抑制剂，GABA兴奋就出现镇静、抗忧虑和横纹肌松弛作用。当BDZ与其受体结合时，促进GABA与其受体结合，从而增加氯离子通道的开放频率。所以BDZ的作用是通过增强GABA的抑制作用实现的，而GABA对神经元的抑制作用有自限性，这就是BDZ的安全性所在，而巴比妥是直接作用于神经元，大量中毒时可产生严重的抑制作用。
　　（二）巴比妥类  此类药物的确切作用机制并未完全阐明。低剂量能降低神经递质突触后的兴奋性，亦可能减少递质的释放。能促进GABA、安定与其受体的结合。大剂量时具有直接拟似GABA的作用，使氯通道开放，亦能延长GABA介导的氯通道开放时间，而BDZ仅能增加其开放频率。巴比妥类药分布广泛，主要作用于网状结构上行激活系统，有剂量-效应关系，随剂量增加，由镇静、催眠到麻醉，皮层下中枢（间脑、中脑、桥脑），自上而下，脊髓自下而上受抑，延髓中枢受抑后，出现呼吸抑制和血压下降。非苯二氮卓非巴比妥类药的作用类似于巴比妥类药作用。
　　（三）精神抑制药  此类药物主要作用于网状结构，具有阻滞多巴胺（D1和D2）、肾上腺能(α1和α2)、毒蕈硷和组织胺（H1和H2）神经传递受体的作用。D2-多巴胺受体的阻滞作用对改善行为有益，但可发生锥体外系症状；阻滞α-肾上腺能受体可致血管扩张伴直立性低血压；阻滞毒蕈碱受体可致瞳孔扩大、心动过速、颜面潮红、口干、尿潴留和便秘；阻滞组织胺受体可致中枢神经系统兴奋或镇静。
三，临床表现
　　（一）苯二氮卓类
　　1,中枢神经系统抑制  有嗜睡、眩晕、语无伦次、意识混淆、共济失调、智力障碍及近记忆力减退。如长时间昏迷属不典型表现，应怀疑混合中毒或非药物因素，老人的中枢神经系统表现更为明显。
　　2, 矛盾性反应及其他表现  少数病人可表现为矛盾性反应，如兴奋、忧虑、攻击、敌意行为、躁狂和瞻妄；其他少见表现可有头痛、恶心、呕吐、胸痛、关节痛、腹泻和大小便失禁。偶有锥体外系表现、过敏反应、肝脏毒性和血液学异常。
　　3,危重因素及表现  单纯BDZ过量罕见致命。但有如下情况可致病情危重：①同服其他药物，如酒精、鸦片、镇静催眠药（巴比妥）、强镇定剂（氯丙嗪）及三环类抗抑郁药，因有协同作用，加强BDZ毒性；②有多系统基础疾病，如COPD；③老年人及婴幼儿，因肝肾功能衰退或发育不全，以致代谢和排泄延缓。
　　严重中毒者可致神经阻断现象，呼吸抑制及咽肌松弛，而发生阻塞性窒息或误吸。可致低血压及左室收缩功能减弱，心博出量及心排出量减少，反射性心率增快。如大剂量迅速静脉注射，可致心脏呼吸抑制。通常BDZ对器官无长期作用，如有此类问题，多因对中枢神经系统和心肺功能受抑后所致的后遗症。单剂过量致死，多见于新的短效BDZ，如三唑仑、阿普唑仑和替马西泮。
　　（二）巴比妥盐
　　1, 中枢神经系统抑制  轻、中度中毒极似醉酒样酩酊状态，嗜睡、情感脆弱、思维障碍、动作不协调、语言含糊、眼震。
    急性中毒可进行性中枢神经系统抑制，自嗜睡至深昏迷；呼吸先被抑制，呼吸变慢或浅快，或呈潮式呼吸，甚至停止；延髓血管运动中枢受抑，缺氧后小动、静脉扩张及心肌收缩功能下降，导致低血压、血管扩张、休克；常有低体温，瞳孔可缩小、亦可扩大，对光反射存在，但晚期消失；面肌紧张。反射活动与中枢神经系统受抑程度平行，深反射可存在一段时间，巴氏征阳性，胃肠蠕动减弱。
　　2,危重指征及死因  致死量差异很大，粗略估计10倍催眠量可致中度或严重中毒，15-20倍催眠量则可严重中毒危及生命。病情危重指征是，昏迷深度、呼吸抑制和心血管功能受损程度。早期死因是心源性的，如休克或心脏骤停；晚期死因多是继发于肺部合并症，如吸入性肺炎或肺水肿；少数死于脑水肿或肾功衰竭，一般均发展为多脏器功能衰竭。
　　3,其他  约6%病人可见水泡，有汗腺坏死。
　　（三）精神抑制药
　　1, 中枢神经系统抑制  这是最常见表现，从轻度镇静到昏迷。摄入单种药物引起昏迷和呼吸抑制少见，但同服其他中枢抑制药物时，其发生率增加。由于丘脑下体温调节功能障碍以致低体温，甚至高热。摄入吩塞嗪可有针尖样瞳孔。可有上述任何一种异常运动反应。亦可有抽搐。
　　2, 抗胆碱能样症状  低效精神抑制药如氯丙嗪、甲硫哒嗪或美索哒嗪可致抗胆碱能样症状，如颜面潮红，口干，高热，心动过速，尿潴留及便秘。
　　3, 肾上腺能阻滞及心肌损伤  由于α-肾上腺能阻滞可致低血压，反射性心动过速。甲硫哒嗪和美索哒嗪对心肌具有奎尼丁样作用，可致PR或QT间期延长，QRS波增宽。急性摄入甲硫哒嗪或美索哒嗪10～15小时后，可发生室性心律失常，包括尖端扭转性室速。氟哌啶醇过量或对躁动监护病人用足量精神抑制药时亦可出现尖端扭转性室速。精神抑制药过量亦可致室上性心动过速和房室分离。
　　4,锥体外系症状及抽搐  ,锥体外系症状有，①帕金森综合症；②扭转痉挛反应（dystonias）,是局部肌群持续强直收缩，表现各种奇怪动作和姿势，如口眼歪斜、斜颈、甚至角弓反张；③静坐不能（akathisia）。可有抽搐。
　　5,肺水肿  脂肪类吩塞嗪药如氯丙嗪和奋乃静可有肺水肿。
四，实验室检查
　　1,毒物检测：血、尿及胃液的定性检查有助诊断；而血药浓度测定对临床并无帮助，因其常不与临床病情平行，亦难判断预后。
　　2,生化检查：应检测血糖、肝肾功能
　　3,血气分析：可检测呼吸受抑程度。
　　4,X线检查：胸片可了解肺水肿、肺部感染、误吸及气管插管位置；腹平片可了解胃内不透X射线的吩塞唑类药片。
五，诊断及鉴别诊断
　　1,立即确诊  有明确服药病史的病人，诊断并无困难，应请家属取来药瓶或药袋。
　　2,昏迷鉴别  病人已昏迷，且病史不明，应与其他原因的昏迷鉴别，如原因不明的突然昏迷，不发热，对光反应存在，无局灶性体征，则应怀疑此类药物中毒；如昏迷，不发热伴低血压，更应高度怀疑；老年病人易与脑血管病混淆，如见打哈欠、嗜睡状、有四肢不自主活动，则更支持药物中毒；做血、尿毒物检测有助诊断。
　　3,抽搐鉴别  不少药物引起抽搐，应注意与相关疾病鉴别。
六，治疗
　　（一）确保生命指征：首先保证呼吸道通畅，防止误吸，特别是呕吐物误吸；严密监护呼吸，血压及心脏情况（特别是甲硫哒嗪和美索哒嗪）。
　　（二）清除胃肠道毒物：不宜催吐。应尽早洗胃，对昏迷病人洗胃前应先气管插管，防止洗胃中误吸。洗胃后可给活性炭，首次1g/kg，因不少药物存在肝肠循环，每隔4-6小时可重复给半量。
　　（三）低血压：不少药物具有α-肾上腺能阻滞作用，或对延髓血管中枢的抑制，使血管扩张而致低血压。首先可快速输晶体液（生理盐水或复方氯化钠）1-2L，如血压不升，可先用多巴胺，开始可以5μg/kg/min，如加至10-20μg/kg/min,血压仍不稳定，可加入去甲肾上腺素，约以0.1μg/kg/min开始。
　　（四）特效解毒药：氟马西尼（flumazenil,安易行，原名安易醒）是特异性苯二氮卓受体拮抗剂，可兢争性阻断苯二氮卓受体，拮抗其中枢神经效应，它可拮抗17种苯二氮卓类衍生物，对作用于苯二氮卓受体的非苯二氮卓类药亦有阻断作用，可迅速逆转其镇静和催眠作用（静注后30-60秒），但因其排泄半衰期为53分钟，几小时后苯二氮卓作用复现。昏迷病人初次量是0.3mg，每隔1分钟可重复给药0.1 mg，直至苏醒或总量2mg。维持量为0.1-0.4mg/hr。由于使用本药的经验有限，下列情况应慎用或禁用：①同服易诱发抽搐的药物者（特别是三环类抗抑郁药）；②安定用于控制抽搐；③有脑外伤，有要改变颅内血流。
　　（五）强利尿和硷化疗法：此法仅对长效巴比妥过量有效，可用甘露醇或速尿利尿，用碳酸氢钠1-2mmol/L,q4~6h,能维持PH7.5,能增加排出5～10倍；对短效巴比妥药无效。
　　（六）血液透析和血液灌流：可移除相当量的苯巴比妥，约为强利尿和硷化疗法的6～9倍；活性炭血液灌洗更为有效，但可有合并症，故应在危重病人或有肝肾疾病患者选用。对苯二氮卓类和精神抑制药无效。
　　（七）抗心律失常和保护心肌：精神抑制药可致心律失常和心肌损伤，如有室性心律失常宜用ⅠB类抗心律失常药或碳酸氢钠。碳酸氢钠可恢复钠离子快速流入通道，它与心肌传道组织0期去极化有关。避免使用ⅠA类抗心律失常药（奎尼丁，普鲁卡因醯胺，丙吡胺），可增加心肌毒性。尖端扭转性室速可用镁制剂，异丙基肾上腺素，起博器治疗。
　　（八）对症治疗：对扭转痉挛反应可用东莨菪碱  0.3mg  肌注；或苯海拉明  25-50mg口服或20-40mg肌注；或安定  5-10mg  肌注；
　　（九）支持治疗：如有呼吸抑制（PaO2<50mmHg），即应人工通气；昏迷2-3天后，应给肠外营养；注意水电介质及酸硷平衡；防治肺部感染及急性肾功衰竭