肺动脉高压是左向右分流型先心病常见且严重的并发症，以肺血管床的进行性闭塞为主要特征，分为原发性和继发性两种，生存期2～5年。多年以来，医学界对其进行了不懈地研究，但至今仍未得到圆满解决。

一、肺动脉高压的定义与分级

１.肺动脉高压(purmonary arterial hypertension)是指肺动脉平均压力长期升高。世界卫生组织(WHO)规定的PH的诊断标准是[1]:静息状态下肺动脉平均压(MPAP)大于3.3kPa(25mmHg),运动状态下大于4.0 kPa (30 mmHg)。目前中国人常用的诊断标准是：肺动脉收缩压大于4.7 kPa (35 mmHg)，舒张压大于2.0 kPa (15 mmHg), MPAP大于2.7 kPa (20 mmHg)。临床上常将肺动脉收缩压与体动脉收缩压比值大于0.80者定为重度肺动脉高压。

２.根据肺动脉压升高的严重程度可分为3级[2]

(1)潜在性PH　静息时肺动脉平均压在正常范围(<20 mmHg),负荷后超过30 mmHg。由于可供代偿的血管床减少所致,少数情况下则是因血管主动性扩张受限引起。重度负荷时可有轻微的呼吸困难。

(3)PH不仅在负荷下,而且在静息时肺动脉压也超过20 mmHg。负荷时肺动脉压升高更加明显且陡直。中度负荷时出现呼吸困难。

(3)严重PH肺动脉压力升高合并心输出量下降。静息时出现呼吸困难并伴右心衰的症状。

二、肺动脉高压的病理改变

其基本病理改变发生于肺细小动脉，称致丛性肺动脉病[3]。病变早期表现为微细肺动脉肌性化、数量增加、肌性肺动脉中层肥厚、广泛收缩及肺小动脉内膜细胞增生等病变。这些病变有可逆性，在心脏原发病变解除后可消失，称为动力性PH病变。病变晚期表现为肺小动脉内膜纤维化增生、阻塞管腔、肌性肺动脉闭塞、肺内血管数减少、肺动脉扩张性病变、丛样病变形成及坏死性动脉炎等。这些病变不因心脏原发病变的解除而逆转，称为阻塞性PH病变[4]。致丛性肺动脉病可发生于年幼患儿，且进展迅速，一些患儿于婴儿期已发展至不可逆阶段。Heath-Edards根据致丛性肺动脉病的发生次序，将其分为6级[5]：Ⅰ级表现为中膜增厚；Ⅱ级中膜增厚合并细胞性内膜反应；Ⅲ级出现进行性内膜纤维化，管腔阻塞；Ⅳ级有广泛进行性加重的动脉扩张病变，并丛样病变形成；Ⅴ级者多数血管扩张性病变形成，含铁血黄素沉积；Ⅵ级出现坏死性动脉炎。在上述病变中，丛样病变是特征性的，这类病变因此得名，它的出现表示器质性病变的形成，病变进入不可逆阶段，是矫治手术的禁忌证[6]。

三、肺动脉高压的发生机制

到目前为止，先心病肺动脉高压的发生机理尚未完全明确, 晚近认为异常血流动力学引起的肺血管重建和肺血管内皮细胞损伤、功能不全在肺动脉高压的发生、发展过程中起重要作用。

１.剪切力在肺血管重建中的作用

血流在血管内流动时作用于血管壁的力有两种：剪切力和血压牵张力[7]。剪切力是层流状态的血液在管腔中流动时作用于管壁的力，主要影响肺血管内皮细胞的结构和功能，高剪切力可诱导肺血管内皮细胞合成分泌血管松弛因子一氧化氮[8]。剪切力作为一种机械因素参与了肺血管重建过程,离体实验表明肺血管壁的被动牵张可促使平滑肌细胞肥大与增殖[9]。剪切力促细胞增殖作用的信息传递途径可能如下：血管壁的机械牵张使细胞膜变形,应力纤维产生的张力用于对抗细胞上的切应力，使细胞保持一种扁平外形，细胞内骨架蛋白发生重排，在这一形态变化过程中，可能通过蛋白磷酸化过程，骨架蛋白可将信息传至细胞核内，作用于血小板衍生生长因子(PDGF)-B链促进子基因序列中的切应力反应成分，诱导相关因子PDGF的合成,从而启动细胞增殖。剪切力诱导PGDF表达的信号转导机制可能与蛋白激酶C(PKC)的激活有关[10]。

２.肺血管内皮细胞损伤、功能不全

随着人们对血管内皮功能和血管平滑肌的关系的阐明，肺动脉高压发生发展的机制、防治措施和理念发生了许多变化。近10多年以来的研究提示：多种体液因子在调节肺血管舒缩和血管增殖方面起重要的作用[11]。肺血管内皮细胞通过代谢、生物合成、释放、转运和分泌等多种激素和血管活性物质对血管平滑肌的舒缩和增殖发挥调控作用[12-15]。

内皮依赖性舒张因子和收缩因子的研究已取得迅速进展，目前认为内皮依赖性舒张因子就是一氧化氮，而最重要的收缩因子为内皮素(ET)。动物实验及人体研究均发现肺动脉高压时血浆ET-1有不同程度的升高。Kunichika [16]发现老鼠肺动脉高压模型血浆ET-1升高，且内皮素受体拮抗剂能有效地阻止肺动脉高压的发展。Yoshibayashi等[17]发现先天性心脏病合并肺动脉高压患儿血浆ET-1浓度高于对照组，肺动脉收缩压越高，血浆ET-1浓度亦越高，二者呈正相关。

肺血流增加可上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达[18]，VEGF刺激肺血管平滑肌细胞(SMC)和内皮细胞的增殖和分化，引起肿瘤样血管生成，可能导致肺血管丛样病变[19]。

t-PA是纤溶系统的组成成分,主要由血管内上细胞合成并分泌，其可始动纤溶系统抑制血小板粘附聚集，它的合成及分泌增加反映了血管壁的损伤。Mishima [20]发现了先天性心脏病伴肺血流量增多的肺动脉高压患儿t-PA升高，且行心脏缺损修补术后t-PA即下降，而肺血管阻力增加所致的肺动脉高压患儿则表现为t-PA术前不升高，术后亦无明显变化，认为肺血流量增加才是先天性心脏病患儿t-PA增加的主要原因。

Limssuwan等[21]报道肺动脉高压患者血循环中存在某种有丝分裂原，可抑制SMC表面的电压门控Ｋ通道，使SMC去极化，Ca2内流，胞内Ca2浓度升高，导致肺血管收缩，SMC增殖。

最近的研究表明缺损的大小和分流量也是影响先心病肺动脉高压发生、发展的显著因素，缺损越大，异常血流对肺血管内皮的损伤越重。Kidd等[22]研究发现中、小室间隔缺损(室缺)仅有3％伴有肺动脉高压，而50％的大室缺(缺损直径>1.5cm)将不可避免地并发肺动脉高压。此外,缺损类型也是重要影响因素：静脉窦型房间隔缺损(房缺)肺动脉压力和肺血管阻力升高较继发孔型房缺更常见，并且较早出现肺动脉高压[23]； 还有研究显示，同样的缺损大小，50％的室缺将有可能最终发展为艾森曼格综合征，而房缺者仅为10％。

总之，肺血流量增加和压力升高的机械作用引起肺血管内皮受损，可能启动了肺动脉高压的形成过程。内皮细胞出现功能改变、递质释放、血管通透性增加,继而内皮细胞、肺血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等之间发生信息传递，生长因子释放，造成蛋白合成增加，细胞增殖活跃而凋亡减少，使肺血管异常生长、改建，最终形成肺动脉高压。

四、肺动脉高压的诊断

１.肺动脉高压的无创性诊断

(1)临床症状　当肺动脉压力大于正常值2倍时将出现症状，为非特异性，表现有呼吸困难、乏力、晕厥及右心室缺血时心绞痛样发作。

(2)胸部Ｘ线基本征象　肺动脉段突出,肺门动脉扩张搏动增强；肺动脉外围分支纤细、稀疏及右心室增大。

(3)多普勒超声心动图 目前,应用多普勒超声心动图估测肺动脉压力有三种方法。a.心脏和(或)大血管间压力阶差测定 b. 通过右室收缩时间间期估测肺动脉压力 c. 右室等容舒张时间测定(RVICT)目前，随着心胸外科的快速发展，彩色多普勒超声心动图作为肺动脉高压无创性诊断手段已在临床上广泛应用。

２.肺动脉高压的有创性诊断

(1)右心导管　能最准确测定肺动脉压力，可通过氧消耗量计算出右心排血量、肺循环阻力等多项指标，为PH的诊断、分级提供可靠依据。同时通过心导管术中、术后监测肺动脉压已被广泛应用，对治疗、监护意义重大[24]。

(2)肺小动脉楔入压　为心导管嵌入肺小动脉末梢部，堵塞肺小动脉而测得的压力，通常肺小动脉楔入压反映左房压及左室舒张末期压力。有研究发现中度和重度非器质性肺高压组肺小动脉平均楔入压明显增高，提示左室功能不全。器质性肺高压组肺小动脉平均楔入压降低，表明肺小动脉内膜增生、中层增厚，导致管腔狭窄。说明规范的肺小动脉平均楔入压测定有助于区分器质性肺高压和中重度非器质性肺高压，为选择先心病的治疗方法提供重要的血液动力学参数。

(3)肺活检　肺血管的病理学改变直接反映PH和肺血管阻力(PVR)的改变。常用的肺血管病变分析方法有Heath Edward 6[5]级定性分析、Robinovitch和Yamaki定量分析。

五、肺动脉高压的治疗

１.矫治心内畸形 及时手术可阻止肺动脉高压的进一步发展，原有病变可于术后逐渐消退，因此，应大力提倡婴幼儿心脏外科手术。如果病变已发展到不可逆阶段，即使手术矫治了心内畸形，肺动脉高压仍持续存在并进一步发展，最终形成艾森曼格综合征。对于这部分患者，应预防和治疗并发症，以达到提高生存质量、延长寿命的目标。

２.扩张血管药和抗凝剂 抗凝剂可以延长寿命已有报道。口服大量钙通道阻滞剂，可以起到扩张血管作用。有右心衰竭患者用地高辛可以口服改善右心功能而降低肺动脉压[25]。Epoprosrenol静脉给药已证明治疗“二期”肺动脉高压有明显疗效。另外，作为强有力的肺部血管扩张药，它有抗血小板聚集的效果及增加心输出量，长期使用可以延长寿命[26]。

３.肺移植 单肺、双肺或心加双肺移殖是初期肺动脉高压或严重“二期”肺动脉高压患者有效的治疗方法。移植后5年内生存率为37％～44％，但受器官来源及排异反应的限制，不能广泛开展。

六、预后

先心病并发肺动脉高压，肺小动脉病变处于可逆性阶段时，及时矫治心内畸形，患者生活质量和寿命与健康人群几乎没有差别。如果未得到及时矫治，肺动脉高压持续存在，最终将发展为艾森曼格综合征，预后很差。Oya等[27]的一组随访研究显示,1年、5年、10年的生存率分别为98％、77％和58％。心律失常、咯血、脑栓塞、肺动脉内血栓形成等是常见死因，而死于右心功能衰竭者较原发性肺动脉高压少见。