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冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗（二） ★★★
冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗（二）
-------抗凝治疗
『 作者：佚名 | 文章来源：本站原创 | 点击数： | 更新时间：2006-12-4 10:27:27 』
1．普通肝素（UFH） 普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经典范围50－70秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体制定。普通肝素的初始剂量可按体重调节，60-70U/kg（最大剂量5000U），随后12-15U/kg持续静脉输注（最大剂量1000U/kg）。普通肝素剂量调整方案，可参见下表。 肝素剂量调整的方案
注：首剂5,000 U静脉推注，随后32,000 U/24h持续输注(40 U/mL)。第一次测定aPTT在静脉推注后的6小时，根据上述表格调整剂量，再根据最右侧一栏的时间再次测定aPTT。aPTT范围60-85s相当于肝素抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。 NSTE ACSs 急性期治疗 UFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用，可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。 STEMI 抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。 l 链激酶溶栓的高危患者，可以考虑静脉普通肝素5,000U冲击量，随后以1,000U/h(> l 使用非选择性纤溶剂且具有体循环或静脉血栓栓塞风险的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房颤动、已发现左室血栓、心源性休克），给予静脉普通肝素。 l tPA、阿特谱酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的患者,按体重调整给予肝素(60U/kg冲击量，最大量4,000U)随后12U/kg/h(最大量1,000U/h)维持48小时，调整剂量保持aPTT在50-75秒。 l 没有进行再灌注治疗的STEMI，没有抗凝禁忌，静脉或皮下UFH或皮下LMWH至少48小时。临床中延长卧床时间和/或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可以活动。 l 预防深静脉血栓形成，皮下LMWH或UFH（7500-12000U），至患者下床能活动。 PCI UFH是PCI术中最常用的抗凝剂，由于需要达到的抗凝水平超过aPTT测量范围，在导管室测定ACT来确定PCI术中肝素的剂量。未联用GPIIb/IIIa抑制剂时，建议肝素剂量为60～100IU/kg，靶ACT 250～350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）；联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时，靶ACT为200S。随机研究表明，延长肝素用药时间并不能减少缺血并发症，尚可增加鞘血管部位的出血，无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素。 2．低分子肝素（LMWH） LMWH是由UFH裂解和纯化得到的LMWH（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。目前，绝大多数UFH的适应证可用LMWH取代。LMWH制剂对凝血酶的抑制程度较UFH为小，引起aPTT延长程度较轻。大部分临床试验均不要求根据抗Xa监测来调整药物剂量。LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，此时用静脉UFH优于LMWH。 NSTE ACS 急性期治疗 多项研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISC II、ESSENCE）证实了LMWH的疗效和安全性。FRISC研究结果显示，与安慰剂比较，达肝素显著减少治疗后6天的死亡率和再梗死率，并且显著减少对静脉普通肝素和血晕重建的需要。在治疗后40天时，差别依然存在。与UHF比较，LMWH疗效相似或更优，其中TIMI 11B和ESSENCE研究中依诺肝素略优于普通肝素，FRIC 和FRAXIS研究显示，达肝素和那屈肝素与普通肝素的疗效与安全性类似。但不同研究在人群、用药方案、肝素治疗方案和预后终点有所不同。总体上，LWMH至少与UFH等效，但在无需监测和操作方便等方面具有优势。因此，LWMH已取代UFH作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG），可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重建的“桥梁”。 应用LMWH治疗的ACS患者，Xa因子抑制的理想水平尚未确定。现有的非随机临床研究表明，抗Xa活性>0.5U/mL时，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出血患者的抗Xa活性大约在1.8－2.0IU/mL。 STEMI STEMI患者的大规模随机临床试验对LMWH作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究。早期有一些较小规模的研究显示，LMWH可以代替UFH用于溶栓的辅助抗凝治疗。 l 年龄≤75岁，肾功能良好（在男性，肌酐≤2.5mg/dL和女性肌酐≤2.0mg/dL），应用替奈普酶和依诺肝素(30 mg静脉推注，随后以1mg/kg皮下注射，q12h，用到7天或出院)，是目前研究证据最多的一种给药方法。l ExTRACT-TIMI 25研究为LMWH与多种溶栓药物的联合应用和75岁以上患者提供了确实的证据。ExTRACT-TIMI 25随机入选超过2万例STEMI住院患者接受依诺肝素（静脉推注30mg，随后1.0mg/kg每12小时一皮下注射，年龄75岁以上者，不予静脉推注，仅皮下注射0.75mg/kg每12小时一次）]或普通肝素[静脉推注60u/kg（最大4000u）随后12U/kg/H静脉（最大1000u/h）]，联合应用150-325mg阿司匹林。80%患者接受纤维蛋白特异性溶栓治疗，20%链激酶溶栓。平均治疗时间UFH组为2天，而依诺肝素组为7天。主要终点30天的死亡和MI，依诺肝素组低于UFH组（9.9%比12.0%，相对危险[RR] 0.83, p<0.001）。次要终点（死亡、MI或心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。TIMI严重出血和轻微出血的发生率在依诺肝素组较高，但颅内出血没有差异。包括死亡、MI和致残性卒中的净获益，依诺肝素组较优。 l 对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与LMWH至少48小时。 l STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。 l STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，应用LMWH预防性抗凝。 PCI 许多NSTEACS患者接受PCI，LMWH逐渐取代了UFH，但PCI术中监测LMWH的抗凝水平困难，因此目前多为经验剂量LMWH的方案。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57%。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。在PCI中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在PCI术中达肝素与阿昔单抗联合应用获有益结果。PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。 3．维生素K拮抗剂 早年研究显示中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发症增加。但某些临床情况下，仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况： l 对于高危MI患者包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史），推荐MI后3个月联合应用中等剂量华法林 (INR 2.0~3.0)和小剂量阿司匹林（≤100mg/天）。 l 无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-150mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。如植入支架术后可联合阿司匹林（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）。 l 阿司匹林过敏：年龄<75，出血危险小且可监测INR，华法林维持INR 2.5-3.5，可用于替代氯吡格雷治疗。阿司匹林过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（INR2.5-3.5）；如植入支架，服用氯吡格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0）。 l STEMI患者发生缺血性卒中并有持续性心房颤动应终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）。 l STEMI患者伴心源性栓塞危险（心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍），华法林（INR2.0-3.0）。疗程取决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍至少3个月。早期重叠LMWH或肝素，至华法林达到充分抗凝。 l STEMI后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，MI后高危和低危患者，年龄<75岁，长期（4年）应用高强度VKAs (目标INR 3.5; 3.0~4.0)不联合阿司匹林，或中等强度的口服华发林中等强度抗凝 (目标INR 2.5，2.0-3.0)联用阿司匹林。 4．直接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介导的血小板活化，与PF-4无相互作用，血浆半衰期短25分钟，无需抗凝监测，主要为水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为60分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使aPTT和ACT等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物。尽管阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。比伐卢定（Bivalirudin）是由20个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。这类药物在冠心病抗凝治疗的 NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素诱导血小板减少症（HIT）的患者。针对进行介入治疗的中高危NSTE ACS患者，ACUITY研究随机比较下列三组：在阿斯匹林和氯吡格雷基础上，UFH或依诺肝素加Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；直接凝血酶抑制剂比伐卢定加Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；单独应用比伐卢定。各组间缺血事件的联合终点没有统计学差异，但单独应用比伐卢定组，严重出血终点事件明显降低，比伐卢定组的临床净获益明显优于另外两组。该研究为临床中高危NSTE ACS患者早期进行介入治疗的抗凝治疗提供新的思路，比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素，但是当与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。 STEMI溶栓辅助治疗中DTIs没有显著的临床益处，当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓时，联合比伐卢定替代肝素。 对出血高危患者如高龄、肾功能不全者以及联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者，比伐卢定较UFH更优。 5．新型抗凝药物 对凝血机制的深入研究及重组DNA技术的发展，加速了新抗凝药物的研究步伐，研发了一系列以凝血过程中特定凝血因子或抗凝机制为靶标的新抗凝剂。如组织因子途径抑制物（TFPI）、活化蛋白C、NAPc等。其中临床研究最广泛的是Xa因子抑制剂和口服直接凝血酶抑制剂。 Xa因子抑制剂—Fondaparinux Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，戊糖序列是与抗凝血酶结合及灭活凝血因子的关键结构，可以促进抗凝血酶介导的因子Xa抑制。该药物的抗Xa因子活性随血浆药物浓度的增高而增加，用药后3小时内达高峰。肾脏是唯一清除途径，其血浆半衰期为17-21小时。目前多项研究支持Fondaparinux用于髋部骨折、髋关节置换及膝关节置换术后和内科住院患者深静脉血栓的预防和治疗。 迄今关于ACS的最大规模临床试验OASIS-5研究，入选了2万例不稳定性心绞痛和NSTEMI患者，比较Fondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。
评价STEMI 患者Fondaparinux的安全性及有效性的大规模随机临床试验OASIS-6，比较戊糖与普通肝素或安慰剂，12092例ST段抬高心肌梗死患者症状发作24小时内，随机接受戊糖2.5mg/d共8天或出院。对照进行分层，即没有肝素指征的患者接受戊糖或安慰剂，有肝素指征的患者接受戊糖或UFH。直接PCI占31%，溶栓占45%（多数采用链激酶），24%患者未进行再灌注治疗。30天死亡和心肌梗死主要终点，戊糖组明显低于安慰剂组（9.7%比11.2%，p=0.008）。主要终点下降主要来源于戊糖与安慰剂的比较，而戊糖与UFH没有显著性差异。进行PCI的患者主要终点事件也没有差异，直接PCI中导管内血栓和冠脉并发症戊糖组较高。治疗组出血并发症没有差异，颅内出血的发生率两组均为0.2%。研究证实只有那些没有UFH指征的患者应用戊糖可获益，也仅限于没有进行PCI的患者。 口服直接凝血酶抑制剂—Ximelagatran Ximelagatran是与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物，经小肠吸收后迅速被转化为Melagatran，经肾脏清除。血浆半衰期为3～4小时，口服给药，每日2次。迄今为止，未发现可能影响其吸收的食物或药物。Ximelagatran抗凝反应的可预测性良好，不需要凝血监测。但肾功能不全患者和老年人需要调整剂量。Ximelagatran在高危矫形外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的治疗、非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的预防等方面获得了大量的证据。ESTEEM试验结果显示，在近期发生心急梗死（ST抬高或无ST抬高）的患者，比单用阿司匹林，联合Ximelagatran和阿司匹林可显著减少死亡、非致命心肌梗死和严重的缺血复发。 Ximelagatran引起一过性肝酶的增高方面的安全性也在进一步监� |