正在开发中的药物

目前正在研究开发多种有可能升高HDL的药物，其中最深入的是胆固醇基酯转移蛋白（CETP）抑制剂。

CETP抑制剂

CETP是一种有多种功能的血浆糖蛋白，功能之一是在胆固醇从HDL向LDL转移中其介导作用。CETP抑制剂能导致HDL浓度升高，有两种CETP抑制剂目前处于临床开发后期阶段，一种是辉瑞公司的torcetrapib，另一种是日本Tobacco的JJT-705。辉瑞公司的药物已经开始了3期临床试验，而日本公司的药物刚结束2期临床试验。辉瑞公司也正在开发一种阿托伐他汀和torcetrapib的复方制剂，能兼有显著降低LDL和升高HDL的作用，Ballantyne认为这令人很兴奋。

正在开发的CETP抑制剂

名字	公司	处于的研发阶段
Torcetrapib	辉瑞	3期临床
JTT-705	日本烟草	2期临床
CETP 疫苗	Avant	2期临床

   
Torcetrapib的2期临床结果最近发布，显示能显著增加HDL水平。Nissen现在正在主持一个测定斑块负荷的IVUS3期临床试验，入选了886例患者，一半给予阿托伐他汀，另一半给予阿托伐他汀和torcetrapib，该试验刚开始结果将在两年内公布。

如果IVUS研究得出阳性结果，并且如果FDA接受IVUS作为一种合法的替代终点，torcetrapib将在未来2-3年内获得认证。辉瑞也在开展一个torcetrapib的临床终点性试验，但结果在近年内不会发布，Nissen认为torcetrapib的认证没有必要等待该研究结果。他说，“我们必须要等待这么长的时间吗？我乐观的认为根据斑块负荷降低的结果也能使该药物通过FDA的认证，尤其是现在REVERSAL 和 PROVE-IT研究结果已经证实了IVUS的作用。”其它专家在这方面观点不一。持IVUS试验结果还不充分的观点之一是马里兰大学医学中心的Michael Miller，他说，“FDA在这方面变得更加保守，尤其是在激素替代治疗和抗氧化剂研究阴性结果的影响之下。”

Kastelein也参与了CETP抑制剂计划，参加了辉瑞公司和日本烟草（JT）的新药开发试验。他指出2期试验结果表明JT新药能使HDL升高35%或40%，而辉瑞公司的药物升高HDL程度更高。但是他说这并不意味着torcetrapib在降低冠心病事件上效果更好。“我们认为升高HDL有益，但是我们还不清楚HDL升高得越高是否就越好。”

在CETP抑制剂方面还有很多未明之处，Brown指出CETP抑制剂的动物实验结果不一致，甚至有结果表明该药物有不利的作用。他解释说，“我对CETP抑制剂有些许的顾虑，该药物能阻止HDL转化为LDL，如果我们给予他汀降低LDL，同时也阻止HDL向LDL的转化，那么我们有可能也阻止了胆固醇向肝脏的转移。在一些动物模型中CETP治疗有更严重的动脉粥样硬化，事实上啮齿类动物并没有CETP，这些研究还难以得出结论，但是CETP在人类因某种原因进化了，可能有有益的作用。

Shah也指出并不是所有的存在CETP基因突变而引起高HDL的人都能防止心脏病的发生。他说，“在这种情况下HDL的类型和自然情况下的HDL不同。”Havel也提出了相似的警告，“CETP基因缺陷型的人有高水平HDL，但并不清楚是否这就能避免心脏病的发生。高水平HDL并不能解决所有的危险。”

Nissen认同这些观点，“重要的一点是我们借助CETP抑制剂升高的HDL是否和固有的HDL有同样的效应 。IVUS的动人之处就是如果发现有斑块消减，那么我们就能说药物有效。”Kastelein同意该说法，“我们必须等待人类中的研究结果从而确定阻断该酶效果究竟如何，Nissen的IVUS研究对这方面很有好处。”Brown和Shah都说如果IVUS研究得出CETP抑制剂能导致粥样斑块消退的结果，他们的顾虑会有所减轻。

Rader认为如果研究发现CETP抑制剂没有效果，也不能否定其它升高HDL的措施。他说，“我认为该药物可能有效，但还不能保证。这是所研究中最直接的策略，但是如果没有效果我们也不应该推迟整个升高HDL的研究，作用机制上的差异可能解释无效的原因。”

Ballantyne指出，“在如何升高HDL方面有很多讨论，一些可能还不为人知，但正在实施积极的CETP抑制剂开发计划，2年左右会得出是否有效的结果。”

CETP抗体

Avant制药公司已经开始研发CETP抗体，动物实验结果表明该药物能增加HDL水平，初步临床试验表明在没有使用他汀类药物的患者中该药物能增加HDL约8%，该公司说该治疗能用于正常LDL和低HDL的患者。Nissen提醒说Avant公司是一个小公司，能力有限，可能需要合作伙伴以成功开发该药物。Brown认为开发抗体是“很大胆的”，他说“如果CETP抑制被证实存在有害的作用，而有些人已经使用了抗体，那么就会造成无法挽回的损害。”

过氧化物酶增生物激活受体（PPARs）激动剂

PPARs激动剂是另一类开发中的升高HDL药物，PPARs是 一种核受体，能激活ABC-A1基因，然后诱导反向胆固醇运输的第一步－将胆固醇从细胞内排出，转移到HDL颗粒上。

有三类PPARs即alpha, gamma, 和delta型，这些都是PPARs激动剂的作用靶点。贝特类药物通过和PPAR alpha结合发挥作用，能同时导致HDL升高和甘油三酯降低，PPAR gamma仅能轻度的升高HDL，而且其主要效应似乎是降低胰岛素抵抗，而PPAR delta似乎兼有这三种作用。

PPARs不同类型的效应

受体类型	已经存在的激动剂	效果
Alpha	贝特类降脂药	增加HDL, 降低甘油三酯
Gamma	Glitazones降糖药	降低甘油三酯和胰岛素抵抗
Delta	无	增加HDL,降低甘油三酯和胰岛素抵抗

          
   Rader指出PPAR研究很吸引人，“PPAR吸引人之处是其核受体的特点，能作为多种小分子的良好作用靶点。另外目前已经有两类以PPAR为靶点的药物，因此这种策略是合理的。”

他说PPAR gamma激动剂由于其升高HDL的特性而能作为专门的靶点，并有了一些初步的研究。“双重alpha和gamma激动剂将会更好，由于同时作用于两个不同的靶点可能有最大的作用，现在研究开始了些早期临床试验研究。”Rader说这些双重激动剂同时用于糖尿病和血脂异常，“我们正在开展glitazone降糖药在低HDL代谢综合症，这是该类药物的可能适应证。”其它的专家也相信PPARs有作用但指出该类药物可能有副作用。实际上由于动物实验中该药物的致瘤性Merck公司最近放弃了其后期临床研究计划。

Kastelein说，“PPARs确实很吸引人，但也有顾虑之处。如果我们激活PPARs那么也会影响到其它基因，这就会带来副作用，而我们还不知道会发生什么。”他相信这些激动剂药物很难有特定的作用。“激动剂药物成功的例子非常少，原因是需要作用于专一的靶点而避免副作用，这是很难的，相比而言选择性阻断某一靶点更容易些，这是目前多数药物是阻断剂的原因。激动剂作用更广泛，能激活更多的受体和酶通路，这就会带来副作用。PPARs都是激动剂，我正在这方面开展工作，我个人当然希望该类药物能获得成功，但是还要等待。”

研究中的治疗动脉粥样硬化的PPARs激动剂

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