其它口服有效的肽类物质

Esperion和其它单位协作也正在开展口服有活性的较小的多肽分子，这有现实的希望。Kastelein说如果口服多肽能有效，将有非常重要的意义，但他说在临床性研究发表前他对口服有效的说法仍持一丝怀疑， “注射HDL或ApoA-1米兰能清除动脉内的胆固醇，但是从来没有用于长期治疗，由于ApoA-1米兰或ApoA-1模拟物质的巨大应用潜力，辉瑞公司收购了Esperion公司。口服药物确实是吸引人的开发计划，但兔子中口服有效，人口服就不一定也有同样的效果，在做出判断前我希望能看到人类中研究的数据。”

Virgil Brown也持同样的观点：“我希望除了ApoA-1米兰分子外还能有其它更小的肽类的研究，ApoA-1米兰分子太大，开发费用昂贵，实际意义可能不大。但是较小分子的肽类是可行的。有观点认为这些肽类的右旋氨基酸型有某种程度的肠道吸收，但这仅是些非常早期的研究。”

洛杉矶Bruin药物公司就开发这种肽类药物，该公司是UCLA心脏病专家Alan Fogelman教授创立的。该公司宣称其分子多肽D4F口服有活性，动物实验研究表明能降低大鼠的动脉粥样硬化。Shah也参加了D4F的研究，他说“我们发现该物质能口服吸收，在静脉移植血管中有显著的降低动脉粥样硬化效应，有临床应用的价值。如果在人类中有效将会是了不起的发现。”

Esperion公司胆固醇反向运输的药物

Esperion公司由主要研究HDL为基础的药物的多个研究者创立。过去这些人为Parker Davis工作，但当该公司被辉瑞收购后，他们选择了离开并创建了Esperion。具有讽刺意味的是现在Esperion又以13亿美元的价格被辉瑞收购了。

Esperion 公司开发了4种反向胆固醇运输的药物，他们是：
l ETC-216   重组型ApoA-1米兰分子，正在计划实施一个较大规模的临床试验，预计2007年上市。
l ETC-588   另一种静脉使用的ApoA-1米兰分子，被形象描述为“胆固醇海绵”，该产品是一种磷脂微脂粒，能吸收HDL和外周组织中的胆固醇，改善反向胆固醇运输的有效性。初步临床研究表明有“正性的血管变化”，现在正在开始二期颈动脉粥样硬化试验研究。
l ETC-642   一种肽类/磷脂复合物，能模拟HDL促进胆固醇反向运输。
l ESP 31015 口服有效的小分子，动物实验表明能降低LDL、升高HDL和抑制动脉粥样硬化进展。
SR-BI受体

另一个有更多争议的升高HDL的措施是上调肝脏的SR-BI受体。该策略的首创者之一是Krieger，他发现SR-BI是HDL受体。SR-BI能清除血浆的HDL，从而介导胆固醇从血液至胆汁的运输。由于能导致血浆HDL水平降低，但Krieger认为HDL降低也并不一定是坏事。

他说，“相对于单纯的升高HDL，我认为更好的途径是使HDL更好发挥作用。”他指出鼠动物实验中，如果缺失SR-BI则HDL增加，但也发生动脉粥样硬化，而如果SR-BI上调则动脉粥样硬化减少但HDL也减少，“由于SR-BI是吸附血液中的胆固醇”。Krieger指出如果HDL能通过血液中胆固醇转移至肝脏从而非常有效地降低动脉粥样硬化，那么上调SR-BI能增加胆固醇的流动，但导致了血浆HDL稳态水平的降低。

有些专家对这种以SR-BI基础的治疗是否可行持批评态度，由于能导致HDL降低，这和当前升高HDL的策略相谬，但是Kriger说这是不明智的说法，“我知道说服某些人同意降低HDL有益的观点有障碍，但是如果这是降低危险的最好方法那么就应该实施。”如果在人类中也能模拟出动物实验的结果那么SR-BI将大有可为。

他说ApoA-1米兰研究结果印证了他的观点，“有米兰ApoA-1的意大利人能被预防发生心脏病，但是他们实际上有低水平HDL。米兰突变可能有助于HDL更好的发挥作用，所以不需要更多的HDL。”

基因治疗

当问及基因治疗的可能性时，Brown认为HDL是基因治疗的主要靶点，“这是一种相当冒险的策略，但是可能是长期的解决方案，费用也不高。我们需要的是长期使用的载体，现在已经出现了曙光。”

Shah等使用一种腺病毒载体正在开展以米兰ApoA-1基因为基础的基因治疗，表明在单次注射后该基因转移是可行的，能降低粥样硬化斑块堆积。他说，“我们将该基因转移至动物中，从而能产生本身的米兰ApoA-1。我们已经有了证据但还不能用于人类，这是一种很有前途的治疗。”

其它措施

目前正在研究中的其它措施包括：
l 内皮细胞脂肪酶  该酶增加能导致HDL降低，因此抑制该酶可能有效。Rader正在开展该方面的研究。
l LXR（另一个核受体）激动剂和其它小分子多肽  这些物质能增加ABC-A1，从而导致胆固醇从细胞内流出。已经证实了多种分子但副作用阻碍了进一步发展。

脂质科学公司的HDL去脂策略

脂质科学公司总部在加利福尼亚，开发了一种血浆去脂质治疗，在再回到血液中时HDL的作用增强。该治疗包括先转移出患者部分血浆，在体外使用“去脂质技术”治疗，然后将去脂的HDL颗粒回输。研究表明这些去脂的HDL颗粒在吸附胆固醇方面比固有HDL更加有效，动物实验表明治疗后能导致动脉粥样硬化斑块消退。该公司将这种治疗描述为“增加患者内在的调脂机制”。

存在的问题

尽管升高HDL是一种很有前途的策略，但还有多个问题需要澄清。比如HDL不同类型有不同意义吗？Shah认为HDL的质量和数量有同样的重要性。“某些特定类型的HDL有效，而其它无效。富含ApoA-1的HDL有好处，但ApoA-2的则不然。”尽管研究表明总体上说HDL越高，临床不良事件越少，但如此评价不同质的HDL不恰当，他说“米兰ApoA-1就是个HDL质量而不是数量更为重要的最好的例子，在有这种变异的人中他们的HDL水平较低但某种程度上功能更强。同样CETP突变的人有高水平的HDL，但HDL功能不全，可能没有保护作用。所以在HDL越高越好的总的规律下也可能有例外。”

在一些情况下比如发生急性事件时HDL的保护效应可能转化为有害效应，Shah说，“HDL质量也很好，具有抗炎作用，但发生急性事件时就可能转化为致炎因子，后期会再转化回来。我们还不清楚到底为什么会这样，但很显然HDL是相当复杂的，还有很多细节还不清楚。”

他指出LDL也同样，“小而密的LDL比大而软的LDL更为有害，但没有人给予太多关注，所有人仅是将目光放在如何降低LDL上。”

但是Brown指出HDL远比LDL复杂，“HDL至少涉及了9种作用途径。LDL是相对简单的分子，其吸收和降解仅涉及1或2个受体。我们不能将LDL简单的模型用于HDL。”他也认为不同的HDL策略可能适合不同的人群：“CETP抑制剂可能在一组患者中有效，但另一组使用另外的方法可能会更好。”

因此在该领域需要更多的基础性研究，事实上也是如此。Rader认为研究重点应该放在发现HDL药物作用的新的靶点。“这是重要的课题，我们目前仅有几个治疗靶点，这对于新的研究领域来说是不够的。”他说目前关于HDL作用中涉及基因的研究可能会发现新的治疗靶点。

 另外也需要探究HDL作用的确切机制，Krieger指出：“HDL究竟是如何发挥其保护作用的我们还没有完全明了，我们知道HDL能起保护作用，但确切机制并不清楚，这方面还需要大量的研究。”